Иммунологические аспекты профилактики тяжелого течения Covid-19 – инфекции.
В настоящее время получены убедительные доказательства того, что иммунная система играет ключевую роль в течении инфекционного процесса, вызванного Covid-19. Именно с состоянием иммунной системы связаны фатальная экспансия вируса, особенности течения данной инфекции в пожилом возрасте и развитие патологии, обусловленной цитокиновым штормом [Int J Mol Sci2020 6 jul; 21 (13): 4782.]. Исходя из этого, профилактика тяжелого течения Covid-19 должна быть направлена, в первую очередь, на нормализацию состояния иммунитета. Необходимо отметить, что данная профилактика должна быть разделена на три этапа – доклинический, клинически выраженный догоспитальный и клинически выраженный госпитальный. В данной статье будут рассмотрены новые аспекты профилактики Covid-инфекции на доклинической стадии. Кроме того, особое внимание будет уделено профилактике тяжелого течения Сovid-инфекции при повторном заражении.
К августу 2020г было твердо установлено, что тяжелое течение СOVID-19-инфекции связано со слишком слабой и запоздалой продукцией интерферонов, опосредованной стимуляцией Toll3-сигнального пути одноцепочечной РНК вируса. Это ключевой момент как в изменении направления иммунного ответа, приводящего к поликлональной активации В-клеточного иммунитета и подавлению звена иммунитета, опосредованного Т-клетками. С другой стороны, это приводит к бесконтрольной экспансии вируса, поражающего все органы и ткани, имеющие рецептор к вирусу - ангиотензинпревращающий рецептор 2 (АПР2). И, наконец, патологический процесс, опосредованный СOVID-инфекцией, обусловлен развитием кислородного голодания за счет связывания вируса с рецептором на эритроцитах (CD147) и блокировкой гемоглобина. В свою очередь, по-видимому, именно кислородное голодание вызывает гибель клеток и выделение массивного количества аларминов, результатом которого является «цитокиновый шторм» и полиорганная недостаточность.
В итоге инфекция SARS-CoV, к которой относятся СOVID-19 и MERS-CoV, характеризуется быстрой и устойчивой начальной репликацией вируса с ранней цитокиновой реакцией, но поздним образованием IFN, кислородным голоданием, определяющим гибель клеток, что приводит к непропорциональным воспалительным ответам хозяина, провоцирующим серьезные изменения в легких и внутренних органах.
Как следствие этих процессов наблюдается прогрессивное снижение T-клеточных популяций (СD4, CD8, CD4/CD8), NK-клеток и увеличение доли клеток, определяющих формирование гранулоцитов и продукцию антител.
Анализ данных литературы, приведённых в обзоре [Int J Mol Sci2020 6 jul; 21 (13): 4782.], позволил обосновать схему активации транскрипционных факторов и изменения направления иммунного ответа при COVID-19-инфекции. Согласно этим данным, происходит подавление экспрессии T-bet и формирования ТН1, ключевых клеток в активации клеточно-опосредованного иммунитета. При этом происходит активация экспрессии транскрипционного фактора RORK и формирования ТН17, определяющих уровень гранулоцитов. Также активируется GATA 3 и формированиеТН2. Таким образом, из данных, представленных в этом обзоре, следует, что течение COVID-инфекции сопровождается не просто снижением числа отдельных субпопуляций Т-клеток, но и нарушением исходного соотношения ТН1, ТН2, ТН17 и Тreg. Следовательно, постковидная коррекция иммунного ответа, по-видимому, должна быть направлена и на восстановление нормального соотношения субпопуляций.
Рисунок - Схема профиля экспрессии транскрипционных факторов (ТФ) под воздействием COVID-19
Данные изменения в соотношении клеток, экспрессирующих различные ТФ, прогрессивно усугубляются и абсолютно коррелируют с тяжестью COVID-инфекции. Таким образом, COVID-инфекция приводит не только к снижению и нарушению соотношения СD4 и CD8-клеток, но и к изменению направления иммунного ответа, регистрируемое по изменению соотношения экспрессии ТФ. Очевидно, что в этих условиях для профилактики госпитального этапа течения заболевания абсолютно необходимо ограничение экспансии вируса, что достигается вакцинацией COVID-вакциной.
Однако, исходное состояние иммунной системы здорового населения не находится на одинаковом оптимальном уровне. Это обстоятельство подразумевает заблаговременную активацию Т-клеточного звена иммунитета. Для этого, по-видимому, оптимальным является вакцинация пневмококковой вакциной, которая, помимо активации специфического иммунного ответа, стимулирует врожденный иммунитет, и снижает в 2,5 раза общую заболеваемость , в том числе и у лиц с иммунодефицитами [Российский аллергологический журнал, 2011, №2, с.13-21. Российский аллергологический журнал, 2012, №1, с. 58-65], и изменяет направление дифференцировки Т-клеток в сторону активации T-bet клеток, опосредующих полноценный клеточный иммунный ответ [Otolaryngol Head Neck Surg, 2013 Март; 148 (3): 383-90].
Остальные профилактические мероприятия неоднократно обсуждались в научной литературе и отражены в методических рекомендациях Минздрава России. Однако есть два вопроса, на которые необходимо обратить внимание:
- Каковы клинические и лабораторные критерии профилактической иммунокоррекции;
- Возможность использования интерферонов -альфа и -гамма для корригирующей постковидной терапии;
По данным, полученным в Институте иммунологии ФМБА [Иммунология, 1995.- 2.- С. 4-5], абсолютными клиническими критериями назначения профилактической иммунокоррекции являются: частые и длительные простудные заболевания, частые обострения воспалительных процессов носоглотки и внутренних органов, герпетические поражения, гнойничковые поражения кожи, дисбактериоз слизистых, длительный субфебрилитет и аллергические заболевания. Эти проявления достоверно чаще наблюдались (Р<95%) при следующих показателях иммунного статуса: снижение менее 9 г/л ИГГ, снижение менее 0,8 г/л ИГМ, дисбаланс ИГА – менее 0,7 г/л, более 3 г/л и гиперглобулинемия Е. Иммунокорригирующую терапию в профилактический период необходимо назначать при увеличении HLA-DR – клеток более 15%, CD56-клеток более 15%, CD4 - клеток менее 500/мкл и при уровне лейкоцитов менее 3500/мкл. Эти же критерии используют для начала восстановительной постковидной терапии.
Вопрос о использовании интерферонов закономерен, потому что препараты и -альфа, и -гамма, традиционно и с успехом используются для подавления вирусной инфекции и активации клеточного иммунитета. Действительно, эти препараты эффективны в лечебных целях. Однако, для восстановления активности иммунной системы их использование не обоснованно. Связано это с двумя обстоятельствами. Во-первых, оба препарата обладают антипролиферативной активностью. И при их введении восстановление числа субпопуляций Т-клеток не происходит. Во-вторых, как это ни пародоксально, интерфероны при введении извне стимулируют формирование гранулоцитов, а число лимфоцитов может даже снижаться. И, наконец, из приведенных выше данных, необходимо не только численное восстановление субпопуляций, но и соотношения субпопуляций Т-клеток, экспрессирующих различные транскрипционные факторы и определяющих направление иммунного ответа.
Что же необходимо сделать, чтобы нормализовать ситуацию после перенесенной инфекции, когда проведена вакцинация, активирован клеточный иммунитет пневмококковой вакциной и наблюдается постковидная супрессия клеточного иммунного ответа.
На мой взгляд, решение было найдено ранее, когда предлагали для лечения СOVID-19 вакцинацию посторонними вакцинами, стимулирующими клеточный иммунный ответ – вакциной БЦЖ и вакциной против полиомиелита. Здесь уместно привести цитату из Доклада экспертов ВОЗ «Способность вакцин оказывать неспецифическое воздействие на болезни, отличные от первичной целевой инфекции, все чаще признается в качестве очень важного явления. Это следует из рекомендации Рабочей группы стратегической консультативной группы экспертов Всемирной организации здравоохранения, в которой говорится о необходимости большего исследования по изучению неспецифических эффектов вакцин. Учитывая накопленные к настоящему времени данные, вполне вероятно, что многие из неспецифических эффектов вакцин, по крайней мере, частично, опосредованы перепрограммированием врожденной иммунной системы». Такие свойства выявлены у противооспенной вакцины, вакцины против желтой лихорадки, вакцины против вируса папилломы человека и список этот можно продолжить.
Действительно, вакцины и другие иммунотропные препараты можно рассматривать как соединения, стимулирующие адаптивный иммунный ответ, активирующие врожденный иммунитет и обуславливающие направление иммунного ответа за счет активации транскрипционных факторов. Такие свойства выявлены у многих иммунотропных препаратов, у вакцин и у других биологически активных веществ.
Таким образом, профилактика тяжелого течения первичного и повторного инфицирования COVID19 можно представить не только как обязательную специфическую вакцинацию, но и оптимизацию состояния иммунной системы после вакцинации. А после инфицирования и выздоровления - постковидную иммунокоррекцию.
Доктор медицинских наук, профессор А.Д. Черноусов